COVID-19

ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ ЖИРОВОЙ ТКАНИ СТРОМАЛЬНЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ КАК НОВАЯ РЕГЕНЕРАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ КОРОНАВИРУС-ИНДУЦИРОВАННОЙ ПНЕВМОНИИ (COVID-19)

Медикаментозные методы лечения
 ОРВИ-ков-2, продуцируя острое респираторное инфекционное заболевание, в первую очередь распространяется через дыхательные пути, каплями [7], дыхательными выделениями и прямым контактом [8] при низкой инфекционной дозе [9]. Аналогично, Чжан и др. [10] обнаружили наличие SARS-CoV - 2 в фекальных мазках и крови, что указывает на возможность множественной передачи инфекции.
Рецептор ACE2 очень экспрессируется в легочных альвеолярных клетках II типа и капиллярных эндотелиальных клетках, кроме того, альвеолярные клетки экспрессируют TMPRSS2 [1,13], что приводит к множественному провоспалительному цитокиновому шторму, который вызывает отек, дисфункцию воздухообмена, острый респираторный дистресс, вторичную инфекцию [1]. Экспрессия рецептора ACE2 присутствует также в сердце, печени, почках и органах пищеварения, что также объясняет появление у этих пациентов миокардиальной травмы, аритмии, острого повреждения почек, шока и смерти от синдромов полиорганной дисфункции [1,14].
В настоящее время лечение пациентов с COVID-19 является сложной задачей, поскольку отсутствуют какие-либо специфические препараты или вакцины против SARS-CoV-2 [15]. Поэтому определение безопасной и эффективной терапии имеет решающее значение для спасения жизней.
Предварительные результаты инфузии мезенхимальных стволовых клеток (мск) у пациентов COVID-19
В исследовании Ленга и др. [1], у 7 пациентов с ОРВИ-ков-2, имеющих пневмонию COVID-19 (основная группа), отмечалось значительное улучшение функциональной активности легких после внутривенного введения мск клинической степени [1]. Три пациента были дополнительно включены в качестве контрольной группы для плацебо.
Мск клинического класса, как клеточный продукт, были поставлены Шанхайским университетом, и Институтом фундаментальных медицинских наук Китайской академии медицинских наук. Этот клеточный продукт был сертифицирован Авторы описали процедуру инфузии, суспендируя мск в 100 мл физиологического раствора, и сообщили, что общее количество инфузируемых клеток составило 1 × 106 клеток на кг массы тела. Период окна для трансплантации клеток был определен как время, когда симптомы или/и признаки все еще ухудшались. Инъекция производилась в течение примерно 40 мин со скоростью ~40 капель в минуту [1].
Каждый пациент основной группы получал 1.000.000 мск/кг массы тела, и они внимательно наблюдались в течение 14 дней. Удивительно, но исследование показало, что все легочные симптомы исчезли через 2-4 дня после внутривенного введения мск-инфильтрата без побочных эффектов. Чрезвычайно важно, что компьютерная томография грудной клетки показала, что пневмония была значительно снижена, и большая часть пролеченных пациентов показала отрицательные результаты теста на нуклеиновую кислоту SARS-CoV-2 в среднем через 1,5 недели после инфузии мск [1].
Начиная с этой предварительной, но фундаментальной работы, необходимо уточнить, что, как сообщается в исследовании Leng et al. [1], и как подтверждается сопроводительной редакционной работой Shetty e al [16], используемые мск являются сертифицированным клеточным продуктом.
Обоснованием настоящей работы является предположение о возможности использования аутологичных или аллогенных стромальных стволовых клеток жирового происхождения внутривенно или непосредственно через вентиляционную маску (аэрозоль).
Потенциальное использование стромальных стволовых клеток (АСК), полученных из жировой ткани, и их биомолекулярные последствия
Мск широко используются в клеточной терапии, включая как доклинические исследования, так и значительное число клинических испытаний [17-20], подтверждающих их безопасность и эффективность.
На этот счет необходимо уточнить, что, в основном, источниками мск являются два: во-первых, жировая ткань (жир), а во-вторых, костный мозг [21]. Подкожно-жировая клетчатка имеет значительное преимущество перед другими мск, поскольку она легкодоступна, создает наименьшее количество дискомфорта для пациента и проста в использовании с местной анестезией. Кроме того, легко выделить стволовые клетки-мишени из собранной ткани [22,23]. Кроме того, в жировой ткани наблюдалось более высокое количество стволовых клеток по сравнению с костным мозгом [24]. Мск-это, по существу, клетки, которые возобновляются сами по себе, в дополнение к мультипотентности, обладая способностью расщепляться на клетки мезенхимального происхождения in vitro; это включает в себя хондроциты, адипоциты и остеобласты.
Можно сообщить о многих различных областях применения мск человека, как при иммунно-опосредованных воспалительных заболеваниях (болезнь "трансплантат против хозяина" и системная красная волчанка) [27,28], так и при язвах нижних конечностей [29], кальвариальных дефектах [30], черепно-лицевой микросомии [31], реконструкции молочной железы [32-38], исходах ожогов и рубцов [39].
МСК могут быть дополнительно выделены с помощью минимальных манипуляций, основанных на механической фильтрации и центрифугировании, или с использованием ферментативного пищеварения, как это было неоднократно опубликовано ранее [21,34-39].
В каждом случае улучшение функции легких и других органов после инфузий мск было связано как с иммуномодулирующими эффектами МСК, так и с высвобождением этими клетками различных паракринных факторов, которые взаимодействуют с иммунными клетками, приводя к иммуномодуляции [15,17–19], а также с противовоспалительной активностью мск.
Внутривенная инфузия мск фактически приводит к их накоплению в узких капиллярах легких [41], где их активность играет значительную роль в защите или омоложении клеток альвеолярного эпителия, противодействии фиброзу и улучшении функции легких. Инфузия мск, вероятно, будет особенно полезна пожилым людям.
Полученные на сегодняшний день результаты указывают на возможность инфузии мск в качестве безопасного и эффективного подхода у отдельных пациентов с пневмонией COVID-19, страдающих высокой температурой (38,5 ° С ± 0,5°с), одышкой и низкой насыщенностью кислородом, что, по-видимому, не отвечает на проводимую терапию [1,16]. Острых инфузионных или аллергических реакций после трансплантации не наблюдалось [1,16]. Точно так же после лечения не было обнаружено ни отсроченной гиперчувствительности, ни вторичных инфекций [1,16].
Эффективность и активность мск были подтверждены увеличением количества периферических лимфоцитов, снижением С-реактивного белка и уменьшением количества сверхактивированных цитокинсекретирующих иммунных клеток (CXCR3+ CD4 + T-клетки, CXCR3+ CD8 + T-клетки и CXCR3+ NK-клетки) в циркулирующей крови пациентов основной группы в среднем на 4,5 дня после инфузии [1].
Кроме того, после лечения мск увеличивалась популяция регуляторных дендритных клеток CD14+ CD11 c+ CD11bmid [1,16]. Кроме того, по сравнению с группой плацебо у пациентов, получавших мск, наблюдалось снижение уровня фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), основного провоспалительного цитокина, с одновременным повышением концентрации противовоспалительного белка интерлейкина-10 (ИЛ-10) [1,16].
Наиболее важным результатом клеточной внутривенной инфузии было то, что 10-кратное РНК-секвенирование показало, что инфузированные мск были отрицательными для ACE2 и TMPRSS2, что подразумевало, что эти клетки были свободны от инфекции COVID-19. О возможном применении мск в качестве противовирусной терапии сообщала также Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) [1].
Секреторная и противовоспалительная активность АСК
МСК секретируют проангиогенные факторы, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарные факторы роста (PDGF), индуцирующие пролиферацию эндотелиальных клеток, способствующие васкуляризации, обеспечивая физические сигналы управления внеклеточным матриксом (ECM), способствующие прорастанию эндотелия [36,37]. Кроме того, АСК обладают иммуномодулирующими свойствами, опосредованными трансформирующим фактором роста-1 (TGF-1), факторами роста гепатоцитов (HGF) и интерфероном-γ (INF-γ) [36,37]. Эта активность и раннее создание новых микрокапиллярных сетей, которые доставляют необходимые питательные вещества и кислород, могут способствовать улучшению результатов, наблюдаемых во время инфузии мск у пациентов COVID-19.
Кроме того, противовоспалительная активность, стимулируемая мск у больных COVID-19, была продемонстрирована снижением уровня ФНО-α и одновременным повышением концентрации Ил-10 [1,16].
Иммуномодулирующие эффекты мск запускаются далее активацией toll-подобного рецептора (TLR) в Мск, который стимулируется патоген-ассоциированными молекулами, такими как ЛПС или двухцепочечная РНК вируса [47,48], как SARS-CoV-2.

Примечательно, что исследование Ленга и др. [1] показали, что внутривенная инфузия МСК может уменьшить чрезмерную активацию иммунной системы и поддерживать репарацию путем модуляции микроокружения легких после инфекции SARS-CoV-2 даже у пожилых пациентов. Внутривенная инфузия мск обычно приводит к их накоплению в легких, где они секретируют множественные паракринные факторы [41,49].
Expert Opin Biol Ther
 2020 Apr 29;1-6.
 doi: 10.1080/14712598.2020.1761322. Online ahead of print.
Adipose-derived Stromal Stem Cells
(ASCs) as a New Regenerative
Immediate Therapy Combating
Coronavirus (COVID-19)-induced
Pneumonia
Pietro Gentile 1 2 3 , Aris Sterodimas 4
COVID-19; stem cell therapy COVID-19.
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14712598.2020.1761322