COVID-19

COVID-19 и постинфекционный иммунитет: Ограниченные доказательства, много оставшихся вопросов

Иммунология
Viewpoint 
COVID-19: Beyond Tomorrow
May 11, 2020
COVID-19 and Postinfection ImmunityLimited Evidence, Many Remaining Questions
Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH1Brian A. King, PhD, MPH1John T. Brooks, MD1
JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.7869

В отсутствие эффективного лечения или биомедицинской профилактики усилия по борьбе с пандемией коронавируса 2019 (COVID-19) основывались на нефармацевтических вмешательствах, таких как личные профилактические действия (например, мытье рук, маскировка лица), чистка окружающей среды, физическое дистанцирование, пребывание в больнице. заказы на дому, закрытие школ и объектов, а также ограничения на рабочем месте, принятые на национальном, штатном и местном уровнях. В дополнение к этим мерам общественного здравоохранения развитие стадного иммунитета может также обеспечить защиту от COVID-19. Однако, возникает ли иммунитет среди людей после того, как они восстановились от COVID-19, неизвестно. Многие инфекции человека другими вирусными патогенами, такими как вирус гриппа, не вызывают длительного иммунного ответа.
Понимание того, дает ли и как выздоровление после применения COVID-19 иммунитет к реинфекции или снижает его степень, необходимо для информирования о текущих усилиях по безопасному сокращению вмешательств на уровне населения, таких как физическое дистанцирование. Понимание потенциального постинфекционного иммунитета также имеет важное значение для эпидемиологических оценок (например, популяционной восприимчивости, моделирования передачи), серологической терапии (например, плазмы реконвалесцентов) и вакцин. В этой точке зрения мы опишем то, что в настоящее время известно об иммунном ответе на COVID-19, выделим ключевые пробелы в знаниях и определим возможности для будущих исследований.
COVID-19 вызывается инфекцией с тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2). После инфекции обнаруживаемые антитела IgM и IgG развиваются в течение нескольких дней или недель после появления симптомов у большинства инфицированных людей. 1 - 3 Почему неизвестно, почему у некоторых пациентов развивается гуморальный иммунный ответ, что отражается в обнаруживаемых антителах. К этой неопределенности добавляется неясная связь между реакцией антител и клиническим улучшением. Результаты небольшого исследования 9 пациентов с COVID-19 показали, что большая клиническая тяжесть приводила к более высоким титрам антител. 1 Тем не менее, антитела обнаружения и более высокие титры не всегда было обнаружено, коррелирует с клиническим улучшением в COVID-19. 2 , 3Кроме того, умеренные симптомы COVID-19 могут исчезнуть до сероконверсии (что отражается детектируемыми IgM и IgG), хотя обнаруживаемые антитела IgM и IgG предшествовали снижению вирусной нагрузки SARS-CoV-2. 2 , 3
Более очевидным является то, что вирусная нагрузка, как правило, достигает пика в начале заболевания, а затем снижается по мере развития антител и повышения титров антител в течение последующих 2–3 недель. 2 , 3 Успех в культивировании вируса из образцов носоглотки быстро снижается в течение первой недели легкой болезни, но абсолютная продолжительность, с которой пациент может выделять инфекционный вирус, неизвестна. 2 Постоянное обнаружение вирусной РНК в течение многих дней или недель после извлечения из COVID-19 в концентрациях, близких к пределу обнаружения доступных анализов, вероятно, не представляет значимого клинического риска или риска для здоровья населения, особенно при отсутствии симптомов 2 ; Однако окончательных доказательств еще не существует.
Прочность нейтрализующих антител (NAb, прежде всего IgG) против SARS-CoV-2 еще не определена; персистирование до 40 дней с момента появления симптомов было описано. 1 Длительность ответов антител против других коронавирусов человека может иметь значение в этом контексте. Например, после заражения SARS-CoV-1 (вирус, вызвавший SARS), концентрации IgG оставались высокими в течение приблизительно 4-5 месяцев, а затем медленно снижались в течение следующих 2-3 лет. 4 Точно так же NAbs после инфекции MERS-CoV (вирус, который вызвал респираторный синдром на Ближнем Востоке) сохранялся до 34 месяцев у выздоровевших пациентов. 5
Обнаружение IgG и NAbs не является синонимом длительного иммунитета. Что касается COVID-19, небольшой, не прошедший рецензирование предварительный отчет содержит единственные данные о возможном постинфекционном иммунитете у приматов. 6 В этом исследовании 4 макака-резуса были инфицированы SARS-CoV-2, и после выздоровления не было реинфекции при повторном заражении тем же вирусом через 28 дней после первой инокуляции. 6 Могут ли люди быть повторно инфицированы SARS-CoV-1 и MERS-CoV, неизвестно; SARS не возобновляется с 2004 года, и дела MERS остаются спорадическими. Реинфекции могут происходить, по крайней мере, у 3 из 4 других распространенных коронавирусов человека, в частности, 229E, NL63 и OC43, которые обычно вызывают легкие респираторные заболевания. 7Причины этой реинфекции не полностью известны, но данные свидетельствуют о том, что возможности включают как кратковременный защитный иммунитет, так и повторное воздействие генетически различных форм одного и того же вирусного штамма.
До настоящего времени не было подтверждено повторных инфекций человека SARS-CoV-2. Для доказательства реинфекции обычно требуется документирование на основе культуры новой инфекции после очистки от предыдущей инфекции или доказательства реинфекции молекулярно отличной формой того же вируса. В одном сообщении среди 2 здоровых людей, которые выздоровели от COVID-19 и имели 2 или более последовательных полимеразных цепных реакции (ПЦР) отрицательных образца верхних дыхательных путей с интервалом не менее 24 часов, РНК SARS-CoV-2 снова была обнаружена в горле мазки спорадически на срок до 10 дней. 8 РНК SARS-CoV-2 была также обнаружена в мазках из горла или носоглотки более чем через 20 дней после отрицательных результатов теста. 9В другом отчете среди 18 пациентов вирусная нагрузка (определяемая по порогу цикла ПЦР) в целом была ниже и значительно снизилась по сравнению со значениями во время пика болезни. 10 Во время положительных результатов тестов после восстановления у пациентов, описанных в этих отчетах, было мало симптомов, если они вообще были, и при рентгенологическом исследовании они продемонстрировали стабильную или улучшающуюся пневмонию. 8 , 10 В настоящее время нет также никаких доказательств того, что такие лица передавали SARS-CoV-2 другим лицам после того, как они клинически выздоровели. Однако эту возможность передачи нельзя исключать, особенно для лиц, которые могут быть предрасположены к длительному выделению других патогенных микроорганизмов, например, из-за иммунодефицита.
Также возможно, что эти случаи представляют собой постоянную или рецидивирующую болезнь COVID-19 или даже реальную реинфекцию. С другой стороны, эти случаи могут также представлять собой длительное спорадическое выделение вирусной РНК на уровне или вблизи предела обнаружения анализа или изменений в методике сбора, обработке образцов или условиях хранения, влияющих на эффективность теста. Данные для эффективной дифференциации этих возможностей отсутствуют, что указывает на область существенной неопределенности. Необходим рутинный сбор таких данных, в частности вирусной нагрузки (измеряемой порогом цикла анализа ПЦР) и вирусной культуры, а также от большой выборки пациентов по стандартным протоколам.
Серологические анализы для выявления антител к SARS-CoV-2 быстро становятся доступными и будут иметь решающее значение для оценки распространенности инфекций, в том числе бессимптомных. Однако в настоящее время преждевременно использовать такие анализы, чтобы определить, являются ли люди невосприимчивыми к повторному заражению. Стандарты эффективности, включая чувствительность и специфичность, для растущего числа серологических анализов и потенциальной перекрестной реактивности с другими коронавирусами (дающими ложноположительные результаты) еще предстоит определить. Широко распространенное тестирование людей, у которых не было COVID-19, населения с низкой распространенностью SARS-CoV-2, может генерировать больше ложноположительных результатов, чем истинно положительных. Это явление может осложнить клиническую и эпидемиологическую интерпретацию результатов, особенно если серологические тесты не имеют высокой специфичности или не используется какая-либо форма подтверждающего тестирования. Более фундаментально, еще предстоит определить, соответствует ли сильный ответ IgG иммунитету. Хорошо спланированные продольные когортные исследования лиц, которые выздоровели от COVID-19, необходимы для мониторинга признаков и симптомов рецидивирующего заболевания. Такие продольные исследования могут также документировать возможные повторные воздействия, все из которых связаны с клиническими и лабораторными исследованиями другой альтернативной этиологии, серологическим тестированием, попытками изолировать вирус по культуре и вирусными геномными сравнениями изолированных вирусных образцов. Тем не менее, в краткосрочной перспективе,
Таким образом, существующие ограниченные данные об ответах антител на SARS-CoV-2 и родственные коронавирусы, а также одно исследование на модели с небольшим животным, позволяют предположить, что выздоровление от COVID-19 может обеспечить иммунитет против повторного заражения, по крайней мере, временно. Тем не менее, иммунный ответ на COVID-19 еще не до конца изучен, и точные данные о постинфекционном иммунитете отсутствуют. В условиях неопределенности этого кризиса общественного здравоохранения вдумчивая и тщательная наука будет иметь важное значение для информирования политики, планирования и практики общественного здравоохранения.