COVID-19

Не судите слишком поспешно: многогранная роль ренин-ангиотензиновой системы и ее терапевтический потенциал в COVID-19

Патогенез COVID-19
Мы с большим интересом читаем недавнее письмо Абасси и его коллег (1), в котором, в частности, подчеркивается новая роль ренин—ангиотензиновой системы (рас) как потенциального медиатора, так и терапевтической мишени при тяжелом остром респираторном синдроме коронавирусной инфекции 2 (SARS—CoV-2) и последующем развитии COVID-19. Требование связывания спайковых белков SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) в качестве предпосылки для инфекции клеток хозяина (7) и недавнее наблюдение, что пациенты, получающие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (бра), имеют худший исход (6),подтверждают признание предполагаемой механистической роли RAS в COVID-19. Однако мы считаем, что выводы, сделанные в этом письме, а именно, что 1) ингибиторы АПФ и бра могут быть вредными для пациентов COVID-19, повышая регуляцию ACE2 и 2) понижая экспрессию или ингибируя активность ACE2, могут представлять собой перспективную стратегию лечения этих пациентов, могут вводить в заблуждение и потенциально причинять больше вреда, чем пользы пациентам, страдающим COVID-19.
Во-вторых, в то время как более высокие уровни ACE2 в эпителиальных клетках легких потенциально могут увеличить поглощение вируса SARS-CoV-2, ACE2 также играет ключевую роль в защите легких от острого респираторного дистресс-синдрома (ОРЗ) (6), основной причины летальности у пациентов COVID-19 (2, 4). Поэтому вмешательства, нацеленные на экспрессию ACE2, возможно, придется осуществлять на индивидуальной основе: хотя может быть полезно иметь меньше ACE2 у неинфицированных субъектов, чтобы уменьшить вероятность инфекции, нам нужно будет поддерживать или повышать активность ACE2 для защиты легких, как только пациенты будут иметь положительный результат теста на SARS-CoV-2. Последнее вмешательство представляется особенно целесообразным, поскольку инфекция ОРВИ-ков быстро снижает уровень эндогенной экспрессии ACE2 (10), тем самым лишая легкие важного эндогенного защитного механизма.
В-третьих, предложенный подход с использованием ингибиторов ACE2, таких как MLN4760, которые связываются с высоким сродством к активному цинковому участку фермента, эмулируя таким образом переходное состояние при гидролизе пептидов, может оказаться неэффективным для блокирования вирусного проникновения, поскольку вирусное связывание связано не с ферментативной активностью ACE2, а с количеством молекул ACE2, экспрессируемых на поверхности клетки (что, однако, не зависит от ингибиторов ACE2). Хуже того, этот подход может быть пагубным, поскольку снижение активности ACE2 снова увеличит восприимчивость легких к ОРЗ, связанным с COVID-19.
В то время как защитные эффекты ACE2 при ОРЗ первоначально объяснялись сниженной активацией ангиотензинового рецептора типа 1 ангиотензином (Ang) II (8), последующие работы нами и другими учеными показали, что эти защитные эффекты в первую очередь вызваны продуктом расщепления ACE2-гептапептидом Ang - (1-7). Анг - (1-7) оказывает важные барьерные стабилизирующие и противовоспалительные эффекты, которые могут быть использованы для защиты легких от острой травмы в различных доклинических моделях животных (9, 11). Эти полезные эффекты, по крайней мере частично, опосредованы связыванием Ang-(1-7) с его рецептором, G-белком-связанным рецептором Mas (9). Таким образом, лечение Ang-(1-7) может представлять собой особенно перспективный подход для лечения связанных с COVID-19 ОРЗ, поскольку оно 1) оказывает барьерно-защитный и противовоспалительный эффекты, не зависящие от активности ACE2 или статуса экспрессии, 2) таким образом может заменить потерю ACE2 при инфекции SARS-CoV-2, 3) будет более эффективным в стимуляции рецепторов Ang-(1-7), чем повышение активности ACE2 без аддитивного риска с точки зрения облегчения проникновения вируса, и 4) понижает экспрессию мРНК ACE2 в классической петле обратной связи, тем самым потенциально снижая вирусную активность запись (собственные неопубликованные данные). В отличие от Ang - (1-7), который необходимо вводить внутривенно или подкожно или должен быть сформулирован с циклодекстраном, непептидные мелкомолекулярные активаторы рецепторов Ang-(1-7), такие как соединение Aventis AVE0991 (также упомянутое Абасси и коллегами), имеют кажущиеся преимущества в том, что их можно вводить перорально. Это преимущество, однако, перевешивается низкой биодоступностью вещества,которая в последнее десятилетие окончательно остановила программу компании AVE0991. Поскольку пациенты, вероятно, больше всего выиграют от лечения агонистами рецепторов Ang-(1-7), как ожидается, будут теми, кто уже госпитализирован с респираторными симптомами или пневмонией, но не ОРЗ (см. ниже), у них обычно будет внутривенное введение Ang-(1-7).

Важно отметить, что выраженные барьерно-защитные эффекты Ang-(1-7) идеально подходят для медленного клинического прогрессирования COVID-19. По сравнению с классическими ОРЗ, которые развиваются остро и как таковые не позволяют проводить профилактические мероприятия, COVID-19 характеризуется постепенным появлением симптомов, которые прогрессируют с течением времени (12). Таким образом, Ang-(1-7) представляет в наших глазах многообещающий препарат-кандидат в COVID-19, который может быть назначен пациентам в качестве вспомогательной терапии на ранних стадиях после появления респираторных симптомов до их прогрессирования до нарушения альвеоло-капиллярного барьера, отека легких и дыхательной недостаточности.

Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
 2020 May 1;318(5):L1023-L1024.
 doi: 10.1152/ajplung.00118.2020.
Don't Judge Too RAShly: The Multifaceted Role of the Renin-Angiotensin System and Its Therapeutic Potential in COVID-19
Thomas Walther 1 2Wolfgang M Kuebler 3 4 5
DOI: 10.1152/ajplung.00118.2020